始皇帝十九年（前228年），秦军在王翦和羌瘣的率领下，大破赵军，尽定赵地，并俘虏了赵王。秦王政亲自前往邯郸，坑杀了自己幼年居住邯郸时的仇家，以泄私愤。随后，他从太原、上郡返回，秦国在赵都邯郸一带建立了邯郸郡，进一步巩固了对赵地的统治。
赵公子嘉率领其宗族数百人逃到赵的代郡，自立为代王。然而，秦国的军事行动并未停止。秦国在赵都邯郸一带建立邯郸郡后，继续对代地进行军事打击。始皇帝二十年（前227年），秦王政派大将王翦、辛胜进攻燕国。燕国和代国虽然联合发兵抵抗，但在秦军的强大攻势下，最终败于易水以西。
次年，秦军攻下燕都蓟城。燕王喜被迫迁都到辽东，试图躲避秦军的追击。然而，秦将李信带兵紧追不舍。燕王喜在走投无路之际，听从了代王嘉的计策，杀害了太子丹，并将太子丹的首级献给秦国，试图求和。这一举动虽然暂时缓解了燕国的危机，但也暴露了燕国的虚弱和无奈。
始皇帝二十一年（前226年），韩国都城发生叛乱，秦国出兵平定韩的叛乱，并乘机处死了韩王安。韩国的灭亡，标志着秦国在中原地区的统治进一步巩固，也为秦国的统一大业扫清了障碍。
始皇帝二十二年（前225年），秦王政派将军王贲进攻魏国。王贲包围了魏都大梁（开封市），并采取了引黄河水灌城的战术。经过三个月的围困，大梁城终于被攻破，魏王出降，魏国灭亡。秦国在魏的东部地区建立了砀郡，进一步扩大了秦国的疆域。
同年，秦王政派李信、蒙恬带领20万大军进攻楚国。李信攻楚的平舆（平舆县北），蒙恬攻楚的寝（安徽临泉县），取得初步胜利。然而，秦楚两军在城父邑（今安徽省亳州东南城父集）相遇时，楚军趁秦军不备发起反攻，大败秦军。秦王政意识到，楚国并非易与之敌，于是果断派王翦和蒙武带领60万大军出征。秦军在王翦的指挥下，大破楚军于蕲（今安徽宿州东南），迫使楚将项燕自杀。随后，秦军攻入楚都寿春，俘虏了楚王负刍。秦国在楚地设立了九江郡（安徽寿县）和长沙郡（湖南长沙市），进一步巩固了对楚地的统治。
始皇帝二十五年（前222年），王翦平定了楚的江南地，降服了越国之君，设置了会稽郡，楚国灭亡。与此同时，秦国不断向东扩展，陆续设立了郡县，并攻取了鲁地，设置了薛郡（山东曲阜）。同年，秦王政派王贲进攻燕的辽东，虏燕王喜，灭亡燕国。接着又回师攻代，虏代王嘉，建立了代郡（河北蔚县西南）和辽东郡（
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